Innovatieve medicijnontwikkeling voor een betere gezondheidszorg

Wat is microtracing?

Bij microtracertechnologie worden verwaarloosbare hoeveelheden radioactief, doorgaans 14C-gelabeld materiaal klinisch gebruikt om informatie te verkrijgen over de radioactief gelabelde stof of de derivaten ervan. Zo kunnen veiligheidsrisico’s en ethische bezwaren worden verminderd en de uitvoering en goedkeuring van klinische proeven worden versneld. De combinatie van microtracing met AMS biedt enorme voordelen: het kan het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen met wel twee jaar bekorten en levert waardevolle gegevens op voor gefundeerde besluitvorming.

TNO heeft het proces in de loop van de jaren geoptimaliseerd, bijvoorbeeld door een technologie voor monstervoorbereiding te ontwikkelen waarmee alle menselijke metabolieten reeds in klinische fase 1 gedetecteerd, geïdentificeerd en gekwantificeerd kunnen worden. Ondertussen groeit bij de industrie de acceptatie van deze microtraceraanpak, die nu ook wordt overgedragen aan Peregrion, de nieuwste spin-off van TNO.

Biologische geneesmiddelen en AMS-microdosing

TNO heeft onlangs een belangrijke mijlpaal bereikt met het allereerste klinische microdosing-onderzoek naar het menselijke enzym RESCuing Alkaline Phosphatase (hRESCAP). In het onderzoek naar dit biologische geneesmiddel werd voor het eerst bij mensen aangetoond dat een microdosis van een 14C-gelabeld eiwit veilig kan worden gebruikt. Belangrijk is dat onderzoeken waarbij microdosing en detectie met AMS worden toegepast, betrouwbare gegevens over de farmacokinetiek opleveren, zelfs voor biologische geneesmiddelen zonder doelgemedieerde dispositie.

Accelerator Mass Spectrometry (AMS), microdosing en microtracers zijn in opkomst als veelbelovende opties. Met deze technieken kunnen we beter inzicht krijgen in het gedrag van geneesmiddelen op therapeutisch niveau. Door hier gebruik van te maken kunnen we het hele ontwikkelingsproces van geneesmiddelen aanzienlijk versnellen en verbeteren.

Wil je weten hoe AMS met microdosing en microtracers jouw programma’s kan versnellen? Onze experts staan voor je klaar.

Klinische gegevens genereren voor kwetsbare populaties

Klinisch onderzoek bij kwetsbare populaties, zoals pediatrische patiënten en zwangere of zogende vrouwen, brengt unieke uitdagingen met zich mee. De beperkte beschikbaarheid van gegevens maakt het lastig om geneesmiddelen veilig en effectief te doseren. Maar er wordt vooruitgang geboekt met nieuwe modelleer- en simulatietechnieken. Microdosing- en microtracerstudies met Accelerator Mass Spectrometry (AMS) bieden veelbelovende mogelijkheden om de ontwikkeling van geneesmiddelen voor deze groepen te verbeteren.

Door op een veilige manier klinische gegevens te genereren, kunnen we modellen verfijnen en valideren en kunnen we aanbevelingen voor geneesmiddelen en doseringsprotocollen verbeteren. Uiteindelijk levert deze efficiënte en innovatieve aanpak essentiële gegevens op waarmee geneesmiddelenontwikkelaars patiënten in kwetsbare bevolkingsgroepen eerder, veiliger en effectiever kunnen helpen.

Samen met nationale en internationale partners heeft TNO onlangs ‘proof-of-concept’-onderzoeken afgerond naar microdosing- en microtracertechnieken bij pediatrische patiënten. TNO is erin geslaagd om massabalansgegevens te genereren voor midazolam en paracetamol (ook bij kinderen jonger dan twee maanden), metabole paden te verkennen en gegevens te verkrijgen over de absolute biologische beschikbaarheid.

De studies hebben uitgewezen dat de toegepaste dosis volstrekt veilig is voor elke leeftijdsgroep, dat het geneesmiddelmetabolisme per leeftijdsgroep verschilt en dat er een sterke correlatie is tussen microdosisresultaten en therapeutische doses.

Op basis van onze gegevens uit onderzoek bij pediatrische patiënten heeft de Amerikaanse voedings- en geneesmiddeleninspectie (FDA) in 2022 een leidraad gepubliceerd waarin het gebruik van microdosing-studies bij pasgeborenen wordt toegestaan om gegevens over farmacokinetiek en metabolisme af te leiden. Wil je onze rapporten lezen of meer te weten komen? Neem dan contact met ons op.

Onderzoek naar endogene routes met microtracers bij geneesmiddeleneffectiviteit

Sinds de introductie van AMS in de biowetenschappen worden radioactief gemerkte geneesmiddelen aan mensen toegediend om het farmacokinetische gedrag, de uitscheidingsroutes en het metabolisme ervan te bestuderen. Samen met onze collega’s van BMS heeft TNO onlangs bekendgemaakt dat microtracers een effectief surrogaat zijn voor de werkzaamheid. TNO blijft belangrijke vooruitgang boeken met het labelen van het geneesmiddel zelf door geneesmiddelenroutes in vivo te onderzoeken, om zo in de vroege klinische ontwikkeling de ‘target engagement’ (de wisselwerking tussen een geneesmiddel en zijn target) te bepalen.

Veel geneesmiddelen in ontwikkeling beïnvloeden belangrijke metabole paden in het menselijk lichaam om het gewenste resultaat te kunnen bereiken. Sommige kunnen paden veranderen die normaal gesproken onder strikte metabole regulering staan. Fluxen, die vanwege homeostatische controle en terugkoppelingslussen gevoeligere markers zijn voor endogene paden, kunnen alleen worden gemeten met behulp van isotopentechnologie.

De isotoop 13C is te overvloedig aanwezig voor niet-verstorende isotopeninterventies in klinisch onderzoek. TNO maakt gebruik van ‘microtracer pathway probing’ met 14C-gelabelde substraten en AMS-technologie. Samen met partners uit de farmaceutische en biotechnologische industrie werkt TNO momenteel aan de ontwikkeling van dit nog onontgonnen gebied van biomarkerfluxen.

Bij TNO zijn we altijd op zoek naar stakeholders uit de industrie om samen het volledige potentieel van de microtracertechnologie te kunnen benutten. Heb je belangstelling? Neem dan contact op met het team van TNO of Peregrion.