Preklinisch ADME onderzoek voor nauwkeurige medicijnontwikkeling

Met InTESTine (pdf) en Intestinal Explant Barrier Chip (IEBC) kunnen intestinale absorptie en metabolisme, interacties tussen geneesmiddelen onderling of tussen voedsel en geneesmiddelen, of de secretie van verzadigingshormonen en neurotransmitters na blootstelling aan farmaceutica, biologische stoffen en voedingsstoffen in de darmwand worden onderzocht.

In deze unieke, fysiologisch relevante en medium-throughputsystemen kan vers, ex-vivo-darmslijmvliesweefsel van menselijke of dierlijke oorsprong worden gebruikt, zodat het model sterk lijkt op de situatie in-vivo. Behalve voor het onderzoek naar processen die de orale absorptie bepalen in meerdere en verscheidene darmgebieden (duodenum tot colon), kan het IEBC-model ook worden gebruikt om de effecten van verbindingen op de darmgezondheid, ontstekingsprocessen en interacties met de (specifieke) microbiota te bestuderen. Lees meer over interactie tussen microbiota en metabolieten.

TNO heeft (sub)normotherme lever-, nier- of gecombineerde lever-nierperfusie geïmplementeerd voor gebruik als preklinisch ADME-model. Deze modellen zijn speciaal ontworpen om farmacokinetisch gedrag van verbindingen te voorspellen op een manier waarop in-vitro-lever- of niermodellen dat niet kunnen, waaronder leverextractie, bilaire en renala secretie, metabolische klaring, en het effect van DDI op deze processen. Door gebruik te maken van gezonde varkensorganen of afgedankte zieke menselijke levers (tijdens orgaantransplantatie bijvoorbeeld levers die zijn aangetast door cirrose) kan het effect van ziektestatus op ADME worden bestudeerd. Lees meer over leverextractie.

Veel farmaceutische bedrijven gebruiken i-screen om potentiële metabolietvorming door de menselijke colonmicrobiota te onderzoeken, maar het platform kan ook worden gebruikt om het effect van verbindingen op de samenstelling of de werking van het microbioom te bestuderen. Het maakt gebruik van fysiologische en anaerobe omstandigheden om de kweek van full-dense microbiota te faciliteren. Lees meer over het screeningsplatform voor microbioom-gemedieerd geneesmiddelmetabolisme, of hoe dit soort modellen kan worden toegepast in het ontwikkelingsproces.

Met de Competitive Partitioning to a Polymer Phase (ComP3) assay kan nauwkeurig de ongebonden fractie (fu) van (potentieel) sterk eiwitbindende en extreem hydrofobe verbindingen worden gemeten. Het platform is gebaseerd op een testplaat met 96 putjes, is gebruiksvriendelijk en kan worden opgeschaald om te worden toegepast als screeningsmodel voor de vergelijking van meerdere API’s, soorten en/of donorvariaties. Het kan worden gebruikt om patiëntspecifieke plasma-eiwitbinding (of plasma/weefsel-verdelingscoëfficiënten voor PBPK-modellering) te bepalen voor hydrofobe kleine moleculen, eiwitafbrekers en hydrofobe peptiden gevoeligheid van de test Fu<0,01.

TNO heeft de capaciteiten en faciliteiten om een 14C-label in te bouwen voor geavanceerde studies en studies voor geneesmiddelen voor onderzoek bij dieren. Onze BSL-2 laboratoria hebben een vergunning om met radioactieve koolstof te werken, wat betekent dat 14C-gelabelde GGO-cellijnen, virusdeeltjes enz. eenvoudig geproduceerd kunnen worden in onze laboratoria door simpelweg niet-radioactieve voedingsstoffen (zoals glucose voor DNA/RNA-labeling of aminozuren voor eiwitlabeling) te vervangen door 14C-gelabelde versies. Uiteraard zijn onze laboratoria uitgerust met een ACTA om een product na het maken ervan te zuiveren tot de specificaties. We hebben een trackrecord op het gebied van biodistributie en off-target bindende onderzoeken.

We kunnen dan helpen bij het uitvoeren van 14C-gelabeld ADME-onderzoek bij dieren en helpen bij de gevoelige biodistributie en kinetische metingen van een gelabeld product in weefsels/plasma met onze ultramoderne “Low Level” vloeistofscintillatietellers of zelfs onze Accelerator Mass Spectrometer (AMS).