Ex vivo orgaanperfusie kan de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen helpen

“Een van de grootste uitdagingen op het gebied van de ontwikkeling van geneesmiddelen is om te zorgen voor de vertaalbaarheid van (dier)proeven in een vroeg stadium van ontwikkeling naar latere humane proeven”, legt Evita uit.

TNO heeft een breed scala aan preklinische ADME (absorptie-, distributie-, metabolisme- en excretie) -tools en -modellen, waaronder ons revolutionaire programma Organ-on-a-chip (OoaC), dat de noodzaak van dierproeven vermindert en beter te vertalen is naar mensen. Bepaalde ADME processen, zoals orgaanextractie en biliaire excretie, kunnen echter in geen enkel in-vitro model worden getest. Hier kunnen technieken zoals ex vivo (normotherme) orgaanperfusie van onschatbare waarde zijn.

Het complete plaatje

TNO heeft dezelfde perfusieapparatuur aangeschaft die in academische ziekenhuizen wordt gebruikt voor orgaantransplantatie. Met deze apparatuur kunnen we de levensvatbaarheid van een lever, nier en/of (een deel van) de darm tot twaalf uur behouden. Door orale of intraveneuze toedieining van geneesmiddelen aan het orgaan of de organen, kunnen essentiële ADME-gegevens nauwkeurig worden gemeten.

"We werken met gezonde varkenslevers en -nieren, die erg vergelijkbaar zijn met humane organen qua functioneren", aldus Evita. “Maar in een onderzoekssamenwerking met het LUMC hebben we ook humane levers gebruikt die zijn aangetast door cirrose, hepatitis of kanker en die tijdens transplantatieprocedures zijn geëxplanteerd. Aan de hand van deze zieke organen kunnen we bestuderen hoe die ziekten het gedrag van specifieke geneesmiddelen in patiënten kan beïnvloeden.”

Met behulp van orgaanperfusie kan TNO nauwkeurig de levensvatbaarheid van organen controleren en de orgaanfunctie bestuderen aan de hand van fysiologische en klinisch toegepaste biomarkers, zoals bilirubineklaring, albumineproductie of glucose- of O₂-verbruik door organen. Voor de nier geldt ook dat we de functie van het orgaan kunnen monitoren, met inbegrip van de glomerulaire filtratie en tubulaire processen. “Daarnaast bestuderen we het gedrag van het geneesmiddel in het lichaam, door de plasma-, gal- en urineniveaus van het geneesmiddel te meten, of door bijvoorbeeld weefselbiopten te nemen voor het bestuderen van accumulatie van het geneesmiddel in bepaalde celtypen."

"Middels nieuwe ontwikkelingen kunnen we lever en nier combineren in een perfusieonderzoek, en we willen hier binnenkort ook de darm aan toevoegen. De verkregen resultaten zijn geen voorspellingen of schattingen, maar feitelijke, fysieke gegevens over het gedrag van een geneesmiddel in een humaan (of op een humaan orgaan gelijkend) orgaan, en daarom zijn ze nauwkeuriger dan welke dierstudie of in vitro model dan ook."

Direct voordeel voor ontwikkelaars

Geneesmiddelenontwikkelaars kunnen in de preklinische en vroeg-klinische fase rechtstreeks baat hebben bij de TNO-technieken voor orgaanperfusie. Door al in de eerste fase van de ontwikkeling te kunnen beschikken over cruciale humane ADME-gegevens, besparen farmaceutische bedrijven tijd en geld, want ze kunnen zich uitsluitend richten op verbindingen waarvan bewezen is dat ze werken bij de mens. Op die manier kunnen ex vivo organen de time-to-market van nieuwe verbindingen versnellen. Bovendien leidt het tot nauwkeurigere doseringsgegevens.

“Hoewel we ons bij onze perfusietests richten op ADME, zien we nu al mogelijkheden voor de technologie om zowel de toxiciteit als de werkzaamheid van geneesmiddelen te meten", aldus Evita. "En door deze technieken te combineren met onze OoaC (‘Organ-on-a-chip’) en andere methoden, kunnen we in een zo vroeg mogelijk stadium een volledig ADME-datapakket voor een geneesmiddel genereren. Bovendien kunnen we farmaceutische bedrijven ook helpen onderzoeken hoe bepaalde reacties of processen worden versterkt met hogere doses van dezelfde stoffen.”

“We hebben zelfs het ex vivo perfusie-leverplatform gebruikt om het werkingsmechanisme te onderzoeken dat verduidelijkt waarom een dosis niet-lineair is. Met het platform kunnen we ook klinische drug-drug interacties (DDI's) voorspellen," aldus Steven Erpelinck, Senior Business Developer Efficient Drug Development bij TNO. "Daarnaast maakt het ex vivo leverplatform ook onderzoek mogelijk naar bio-distributie en target-binding/engagement van geneesmiddelmodaliteiten, zoals gentherapie en vaccins."

Gericht op de toekomst

TNO is één van de weinige onafhankelijke organisaties voor onderzoek en technologie in Europa die deze technologie ter beschikking stelt van geneesmiddelenontwikkelaars. Evita legt uit dat elk farmaceutisch bedrijf dat geïnteresseerd is in een meer volledige preklinische studie, van harte uitgenodigd is om contact op te nemen. “We helpen geneesmiddelenontwikkelaars graag om de antwoorden te vinden die ze nodig hebben”, zegt ze.

“Naast fee-for-service projecten staan we open voor het ontwikkelen van publiek-private samenwerkingsverbanden of het onderzoeken van mogelijkheden voor cofinanciering", zegt Steven.

TNO werkt ook aan het verlengen van de levensduur van geperfuseerde organen. "Dit kan niet alleen nuttig zijn voor farmaceutische bedrijven die toxiciteit op lange termijn of toxiciteit bij meervoudige dosering willen testen, maar ook voor transplantatiechirurgen. Met een langere perfusietijd kunnen ze bijvoorbeeld een transplantatie beter voorbereiden of leververvetting verwijderen, waardoor een voorheen onbruikbaar orgaan weer bruikbaar wordt", aldus Evita.

"We werken ook aan de ontwikkeling van een multivisceraal orgaanperfusiesysteem dat alle relevante orgaansystemen omvat. Ik moedig alle farmaceutische bedrijven die hun time-to-market willen versnellen aan om contact met ons op te nemen. Met orgaanperfusie kunnen we sneller en nauwkeuriger de ADME-gegevens leveren die ze nodig hebben."